Khi dùng liều cao hơn, như trong điều trị bệnh toxoplasmosis, pyrimethamine có thể gây ra các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, viêm lưỡi, chán ăn và tiêu chảy.[12][14] Một phát ban, có thể là dấu hiệu của phản ứng quá mẫn, cũng được nhìn thấy, đặc biệt là kết hợp với sulfonamid.[12] Tác động hệ thống thần kinh trung ương bao gồm mất điều hòa, run và co giật.[14] Tác dụng phụ về huyết học như giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và thiếu máu cũng có thể xảy ra.[14]